Butorphanol 67

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Butorphanol Tartrate: Insertion de Paquet et de l'étiquette d'information BUTORPHANOL tartrate solution butorphanol tartrate Apotex Corp. AVERTISSEMENT: TOXICOMANIE, ABUS ET LA MAUVAISE; LIFE-MENACE RESPIRATOIRE DÉPRESSION; L'ingestion accidentelle; NÉONATALE OPIOÏDE RETRAIT SYNDROME; et le cytochrome P450 3A4 INTERACTION Addiction, abus, et l'abus butorphanol tartrate nasal solution expose les patients et les autres utilisateurs sur les risques de la dépendance aux opioïdes, l'abus et la mauvaise utilisation, ce qui peut conduire à une surdose et la mort. Évaluer le risque de chaque patient avant de prescrire la solution du tartrate de butorphanol nasale, et de surveiller tous les patients régulièrement pour le développement de ces comportements ou conditions [voir MISES EN GARDE]. La vie en danger dépression respiratoire grave, menaçant le pronostic vital, ou une dépression respiratoire fatale peut se produire avec l'utilisation de la solution du tartrate de butorphanol nasale. Surveiller la dépression respiratoire, en particulier lors de l'initiation de la solution nasale butorphanol tartrate ou à la suite d'une augmentation de la dose [voir MISES EN GARDE]. Accidental ingestion L'ingestion accidentelle d'une seule dose de solution nasale butorphanol tartrate, en particulier par les enfants, peut entraîner une surdose fatale de la solution de tartrate nasale butorphanol [voir MISES EN GARDE]. Syndrome de sevrage néonatal opioïde L'utilisation prolongée de la solution nasale butorphanol tartrate pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage opiacé néonatale, qui peut être mortelle si non reconnue et traitée, et exige que la direction selon des protocoles élaborés par des experts de néonatologie. Si l'utilisation d'opioïdes est nécessaire pendant une période prolongée dans une femme enceinte, informer le patient du risque de syndrome de sevrage opiacé néonatale et veiller à ce que le traitement approprié sera disponible [voir MISES EN GARDE]. Cytochrome P450 3A4 Interaction L'utilisation concomitante de solution nasale butorphanol tartrate avec tous les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de butorphanol tartrate, ce qui pourrait augmenter ou prolonger les effets indésirables et peuvent provoquer une dépression respiratoire potentiellement fatale. En outre, l'arrêt d'un cytochrome P450 3A4 en même temps que l'inducteur utilisé peut se traduire par une augmentation de la concentration plasmatique du tartrate de butorphanol. Surveiller les patients recevant solution nasale butorphanol tartrate et tout inhibiteur de la CYP3A4 ou inducteurs [voir CLINIQUE PHARMACOL OGIE. AVERTISSEMENTS. PRÉCAUTIONS; Interactions médicament]. LA DESCRIPTION Le tartrate de butorphanol est un analgésique agoniste-antagoniste opioïde synthétique dérivé de la série de phénanthrène. Le nom chimique est le (-) - 17- (cyclobutylméthyl) morphinane-3,14-diol [S - (R *, R *)] - 2,3-dihydroxy-butanedioate (1: 1) (sel). La formule moléculaire est C 21 H 29 NO 2 • C 4 H 6 O 6. ce qui correspond à un poids moléculaire de 477,55 et la formule structurelle suivante: Le tartrate de butorphanol est une substance cristalline blanche. La dose est exprimée sous forme du sel de tartrate. Un milligramme de sel est équivalent à 0,68 mg de la base libre. Le coefficient de partage n-octanol / tampon aqueuse de butorphanol est de 180: 1 à pH 7,5. Solution nasale tartrate de butorphanol, USP est une solution aqueuse de tartrate de butorphanol pour l'administration sous forme d'une pulvérisation dosée à la muqueuse nasale. Chaque flacon de tartrate de butorphanol Solution nasale, USP contient 2,5 ml d'une solution à 10 mg / ml de tartrate de butorphanol avec du chlorure de sodium, acide citrique et chlorure de benzéthonium dans de l'eau purifiée avec de l'hydroxyde de sodium et / ou de l'acide chlorhydrique pour ajuster le pH à 4,6 à 5.4. Le réservoir de la pompe doit être complètement amorcée (voir INSTRUCTIONS DE PATIENTS) avant la première utilisation. Après amorçage initial chaque pulvérisation mesurée fournit une moyenne de 1 mg de tartrate de butorphanol et la bouteille mL 2,5 livrera une moyenne de 14 à 15 doses de tartrate de butorphanol Nasal Solution, USP. Si non utilisé pendant 48 heures ou plus, l'appareil doit être apprêtées (voir INSTRUCTIONS PATIENT). Avec une utilisation intermittente nécessitant réamorçage avant chaque dose, la bouteille mL 2,5 livrera une moyenne de 8 à 10 doses de tartrate de butorphanol Nasal Solution, USP selon la quantité de réamorçage est nécessaire. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Pharmacologie générale et mécanisme d'action Butorphanol est un agoniste-antagoniste mixte avec une faible activité intrinsèque au niveau des récepteurs de la μ-opioïde de type (morphine-like). Il est également un agoniste des récepteurs K opioïde. Ses interactions avec ces récepteurs dans le système nerveux central, apparemment médient la plupart de ses effets pharmacologiques, notamment l'analgésie. En plus de l'analgésie, les effets sur le SNC comprennent la dépression de l'activité respiratoire spontanée et de la toux, la stimulation du centre émétique, myosis et la sédation. Éventuellement des effets médiés par des mécanismes non-altération du SNC comprennent la résistance et la capacité cardiovasculaire, bronchomoteur tonalité sécrétoire gastro-intestinal et de l'activité motrice et de l'activité du sphincter de la vessie. Dans un modèle animal, la dose de tartrate de butorphanol nécessaire pour antagoniser la morphine analgésie de 50% était similaire à celui pour la nalorphine, inférieur à celui de la pentazocine et de plus que pour la naloxone. L'activité pharmacologique des métabolites de butorphanol n'a pas été étudié chez l'homme; dans les études animales, les métabolites de butorphanol ont démontré une certaine activité analgésique. Dans les études humaines de butorphanol (voir les essais cliniques), la sédation est communément noté à des doses de 0,5 mg ou plus. Narcose est produite par des doses de 10 à 12 mg de butorphanol administrées pendant 10 à 15 minutes, par voie intraveineuse. Butorphanol, comme les autres agonistes-antagonistes mixtes avec une forte affinité pour le ÿ-récepteur, peut produire des effets psychotomimetic désagréables chez certaines personnes. Nausées et / ou des vomissements peuvent être produits par des doses de 1 mg ou plus administrés par une voie quelconque. Dans les études humaines impliquant des individus sans dysfonctionnement respiratoire significative, 2 mg de butorphanol IV et 10 mg de sulfate de morphine IV dépression respiratoire à un degré comparable. À des doses plus élevées, l'ampleur de la dépression respiratoire avec butorphanol n'a pas sensiblement augmenté; cependant, la durée de la dépression respiratoire est plus longue. La dépression respiratoire observée après l'administration de butorphanol à l'homme par toute voie est inversée par un traitement avec la naloxone, un antagoniste spécifique des opioïdes (voir SURDOSAGE: Traitement). Le tartrate de butorphanol démontre des effets antitussifs chez les animaux à des doses inférieures à celles requises pour l'analgésie. les changements hémodynamiques constatés lors de cathétérisme cardiaque chez les patients recevant seule 0,025 mg / kg par voie intraveineuse des doses de butorphanol ont inclus une augmentation de la pression artérielle pulmonaire, la pression de coin et la résistance vasculaire, augmentation de la pression ventriculaire gauche diastolique et fin de la pression artérielle systémique. Pharmacodynamique L'effet analgésique du butorphanol est influencée par la voie d'administration. Début de l'analgésie est à quelques minutes pour l'administration intraveineuse, dans un délai de 15 minutes pour une injection intramusculaire, et à 15 minutes pour les doses de solution nasale. activité analgésique pic se produit dans les 30 à 60 minutes après l'administration intraveineuse et intramusculaire, et sous 1 à 2 heures après l'administration par pulvérisation nasale. La durée de l'analgésie varient selon le modèle de douleur ainsi que de la voie d'administration, mais elle est généralement de 3 à 4 heures avec des doses IM et IV telles que définies par le temps de 50% des patients ont nécessité remedication. Dans les études post-opératoires, la durée de l'analgésie avec IV ou IM butorphanol était similaire à la morphine, la mépéridine, pentazocine et lorsqu'il est administré de la même façon à des doses equipotent (voir Essais cliniques). Par rapport à la forme injectable et d'autres médicaments de cette classe, la solution du tartrate de butorphanol nasale a une durée d'action plus longue (4 à 5 heures) (voir les essais cliniques). Pharmacokinetics Après administration par voie nasale, signifie les concentrations sanguines maximales de 0,9 à 1,04 ng / mL se produit à 30 à 60 minutes après une dose de 1 mg (voir tableau 1). La biodisponibilité absolue d'une solution de tartrate de butorphanol nasale est de 60% à 70% et est inchangé chez les patients atteints de rhinite allergique. Chez des patients utilisant un vasoconstricteur nasal (oxymétazoline), la fraction de la dose absorbée est restée inchangée, mais le taux d'absorption a été ralentie. Les concentrations plasmatiques maximales ont été d'environ la moitié de ceux obtenus en l'absence du vasoconstricteur. Après sa phase initiale d'absorption / de distribution, la pharmacocinétique à dose unique de butorphanol par voie intraveineuse, intramusculaire, et les voies nasales d'administration sont similaires (voir la figure 1). Figure 1 Niveaux butorphanol plasma Après IV, IM et par voie nasale Solution d'administration de 2 mg Dose La liaison aux protéines plasmatiques est indépendant de la concentration sur la gamme atteint dans la pratique clinique (jusqu'à 7 ng / mL) avec une fraction liée d'environ 80%. Le volume de distribution de butorphanol varie de 305 à 901 litres et la clairance corporelle totale de 52 à 154 litres / heure (voir le tableau 1). Tableau 1: Paramètres pharmacocinétiques moyens de butorphanol dans Jeune et sujets âgés une Un jeune sujets (n = 24) sont de 20 à 40 ans et les personnes âgées (n = 24) sont supérieures à 65 ans. b Temps au pic de concentration plasmatique. d (plage de valeurs observées) la concentration plasmatique e pic normalisé à la dose de 1 mg. f aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps après une dose de 1 mg. g Dérivé de données IV proportionnalité de la dose en solution nasale butorphanol tartrate a été déterminée à l'état d'équilibre des doses allant jusqu'à 4 mg à 6 heures d'intervalle. L'état d'équilibre est atteint dans les 2 jours. La concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre était de 1,8 fois (maximum 3 fois) après une seule dose. Le médicament est transporté à travers le cerveau de sang et les barrières placentaire et dans le lait humain (voir des PRÉCAUTIONS: N Ursing mères). Le butorphanol est largement métabolisé dans le foie. Le métabolisme est qualitativement et quantitativement similaire suivante par voie intraveineuse, intramusculaire ou administration nasale. La biodisponibilité orale est seulement de 5 à 17% en raison d'une vaste métabolisme de premier passage de butorphanol. Le principal métabolite de butorphanol est hydroxybutorphanol, tandis que norbutorphanol est produit en petites quantités. Les deux ont été détectés dans le plasma après l'administration du butorphanol, avec norbutorphanol présent à l'état de traces dans la plupart des points de temps. La demi-vie d'élimination de hydroxybutorphanol est environ 18 heures et, en conséquence, l'accumulation considérable (≈ 5 fois) se produit lorsque butorphanol est dosé à l'état d'équilibre (1 mg transnasale de q6h pendant 5 jours). L'élimination se fait par l'urine et l'excrétion fécale. Quand 3 H butorphanol marqué est administré à des sujets normaux, la plupart (70 à 80%) de la dose se retrouve dans l'urine, tandis qu'environ 15% sont récupérés dans les matières fécales. Environ 5% de la dose est retrouvée dans l'urine sous forme butorphanol. Quarante-neuf pour cent est éliminée dans l'urine sous forme hydroxybutorphanol. Moins de 5% est excrété dans l'urine sous forme norbutorphanol. pharmacocinétique Butorphanol chez les personnes âgées diffèrent des patients plus jeunes (voir le tableau 1). La biodisponibilité absolue moyenne de la solution nasale butorphanol tartrate chez les femmes âgées (48%) était inférieure à celle des hommes âgés (75%), les jeunes hommes (68%) ou les jeunes femmes (70%). demi-vie d'élimination est augmentée chez les personnes âgées (6,6 heures par opposition à 4,7 heures chez des sujets plus jeunes). Chez les patients atteints d'insuffisance rénale avec clairance de la créatinine de 30 ml / min, la demi-vie d'élimination a été à peu près doublé et la clairance corporelle totale était d'environ la moitié (10,5 heures [clairance 150 L / h] par rapport à 5,8 heures [clairance 260 L / h] chez des sujets sains). Aucun effet sur la C max ou T max a été observée après une seule dose. Après administration intraveineuse à des patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie d'élimination de butorphanol a environ triplé et la clairance corporelle totale était d'environ la moitié (demi-vie de 16,8 heures, la clairance 92 L / h) par rapport à des sujets sains (demi-vie de 4,8 heures , la clairance 175 L / h). L'exposition des patients atteints d'insuffisance hépatique à butorphanol était significativement plus élevée (environ 2 fois) que chez les sujets sains. Des résultats similaires ont été observés après l'administration nasale. Aucun effet sur la C max ou T max a été observée après une dose intranasale unique. Essais cliniques L'efficacité des analgésiques opioïdes varie selon les syndromes de la douleur. Des études avec une solution tartrate de butorphanol nasal ont été exécutées dans les suites opératoires (général, section, orthopédique, par voie orale césarienne) la douleur, dans la douleur de postepisiotomy, dans la douleur d'origine musculo-squelettique, et dans la douleur de la migraine (voir ci-dessous). Utilisation dans la gestion de la douleur La douleur postopératoire: L'efficacité analgésique de la solution nasale butorphanol tartrate a été évaluée (environ 35 patients par groupe de traitement) dans un essai général et la chirurgie orthopédique. Des doses uniques de solution tartrate de butorphanol nasale (1 ou 2 mg) et IM mépéridine (37,5 ou 75 mg) ont été comparés. Analgésie fournie par 1 et 2 mg doses de solution nasale de tartrate de butorphanol est semblable à 37,5 et 75 mg mépéridine, respectivement, avec l'apparition de l'analgésie dans les 15 minutes et l'effet analgésique de crête en 1 heure. La durée médiane de soulagement de la douleur était de 2,5 heures avec une solution de tartrate de butorphanol nasale 1 mg, 3,5 heures avec une solution nasale butorphanol tartrate 2 mg et 3,3 heures avec soit la dose de mépéridine. Dans une section d'essai postcesarean, solution tartrate de butorphanol nasale administrée à 35 patients en deux doses de 1 mg à 60 minutes d'intervalle a été comparé à une dose de 2 mg unique de solution nasale butorphanol tartrate ou une dose intraveineuse de 2 mg unique d'injection butorphanol de tartrate (37 patients chacun ). Le début de l'analgésie était à moins de 15 minutes pour tous les régimes butorphanol tartrate. effets analgésiques de pointe de la solution d'injection et nasale butorphanol tartrate intraveineuse 2 mg étaient d'une ampleur similaire. La durée du soulagement de la douleur fournie par les deux 2 mg de tartrate de butorphanol nasales schémas solution était d'environ 4,5 heures et a été supérieure à l'injection intraveineuse de tartrate de butorphanol (2,6 heures). Migraine douleur: L'efficacité analgésique de deux doses de 1 mg une heure d'intervalle d'une solution de tartrate de butorphanol nasale dans la douleur de la migraine a été comparée à une dose unique de 10 mg IM méthadone (31 et 32 ​​patients, respectivement). apparition significative de l'analgésie a eu lieu dans les 15 minutes à la fois pour la solution nasale butorphanol tartrate et IM méthadone. effet analgésique pic a eu lieu à 2 heures pour la solution nasale butorphanol tartrate et 1,5 heures pour la méthadone. La durée médiane de soulagement de la douleur était de 6 heures avec une solution nasale butorphanol tartrate et 4 heures avec la méthadone comme jugé par le moment où environ la moitié des patients remedicated. Dans deux autres essais chez les patients souffrant de douleurs de migraine, une dose initiale de 2 mg de solution nasale butorphanol tartrate suivie d'un supplément de 1 mg dose 1 heure plus tard (76 patients) a été comparé avec soit 75 mg IM mépéridine (24 patients) ou un placebo ( 72 patients). Onset, un pic d'activité et la durée ont été similaires avec les deux traitements actifs; cependant, l'incidence des effets indésirables (nausées, vomissements, vertiges) était plus élevé dans ces deux essais avec la dose initiale de 2 mg de solution nasale butorphanol tartrate que dans l'essai avec la dose initiale de 1 mg. 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